Os irmáns realizan a técnica alquémica prohibida de transmutación humana nun esforzo por resucitala cando Trisha morre da peste. Como resultado, a transmutación contraincéndese e, por lei, con igual cambio, a perna esquerda e todo o corpo de Edward de Alphonse están arruinados. Edward perde o brazo dereito para salvar a alma de Alphonse, uníndoo cun selo de sangue nunha armadura. Roy Mustang invita a Edward a converterse nun método para restaurar o corpo de Alphonse para ser investigado por un alquimista do estado. Edward triunfa, converténdose no nome segundo os seus membros postos protéticos, o Fullmetal Alchemist.
Tres anos despois, os Elrics buscan a lendaria Pedra Filosofal para realizar os seus obxectivos. Marcoh envía as súas notas para que as atopen, pero aprenden que o factor esencial para facer a Pedra son os sacrificios humanos. O amigo de Mustang, Maes Hughes, continúa a súa investigación, pero é asasinado a tiros cunha Envexa disfrazada por atopar as estratexias dos Homúnculos.
Vendo con Izumi, os Elrics aprenden que a transmutación humana foi perpetrada por ela no seu fillo morto. A avaricia homúncula canalla captura a Alphonse, pero é salvada polo presidente de Amestris, o rei Bradley, que demostra que funciona como a ira homúncula. A cobiza é así derretida e reabsorbida dentro do pai orixinario dos Homúnculos. Winry e os Elrics regresan a Central City para ir con Hughes pero decatarse do seu pasamento. A tenente Maria Ross está enmarcada polo homicidio de Hughes, pero aparentemente é asasinado por Mustang. Con todo, Edward aprende que a marcha de Ross foi organizada para que Mustang poida ser contrabandeada dos Estados Unidos a Xing, axudada polo príncipe Xingese Ling Yao. Hohenheim reencóntrase con Edward pero o despreza pola súa longa ausencia na residencia.
A medida que a narración avanza, os protagonistas encóntranse repetidamente cos homúnculos. O Mustang mata a luxuria; Mustang e Ling capturan a gula, pero acaba consumindo a envexa na súa nula e Edward, barriga parecida a Ling. A gula leva a Alphonse para coñecer a Pai, pero Ling convértese á dereita nun homúnculo, concretamente no avatar máis novo da Avaricia, cando os demais escapan da barriga de Gula. Os Elrics son liberados para continuar a súa procura sempre que non se opoña a Pai.
Localizando un túnel subterráneo debaixo de Briggs, o xeneral Olivier Armstrong atopou a Father and the Elrics creando un grupo de transmutación nacional e ten a intención de dar aos seus cidadáns para que poida ascender á divindade. A avaricia recupera traizoa os recordos de Pai e do seu eu anterior, formando equipo con despois e Edward, os secuaces da quimera de Kimblee Hohenheim. Hohenheim divulga aos seus fillos individualmente que non é mortal, convertido á dereita nunha pedra filosofal viva polo pai hai catrocentos anos.
Chega o Día da Promesa e o pai prepárase para comezar a súa estratexia tendo unha eclipse e os que intentaron a transmutación humana como os seus sacrificios esenciais. Os distintos protagonistas entran en conflito cos esbirros do pai, con todos os Homúnculos caducados. Tras un Mustang forzado, así como os Elrics, Izumi e Hohenheim recóllense como as causas que o pai activa a transmutación nacional. Non obstante, Scar e Hohenheim activan aos Amestrians para ser salvados por contramedidas. A avaricia está arruinada polo pai, aínda que o pai está enfrontado ao chan, onde os protagonistas loitan contra el para desgastar a súa pedra filosofal.
Alphonse, cuxa armadura está case arruinada durante o último conflito contra Pai, dá o seu espírito para recuperar o brazo dereito, que á súa vez arruina a Pedra do Pai, enviándoo de volta á etérea Porta da Verdade de Eduardo. Edward perde o seu poder de facer alquimia para recuperar a alma e o corpo de Alphonse. Hohenheim ve a tumba onde morre cunha sonrisa de Trisha.
